Existen testimonios de la presencia de los conquistadores españoles en la región de La Sierra desde 1522, época en que se entregó en encomienda las comunidades de Teapa y Tecomajiaca a Bernal Díaz del Castillo. Más tarde, en 1530 Francisco de Montejo sería el encargado de consumar la conquista y pacificación de este territorio.
El historiador tabasqueño Jorge Gurría Lacroix cita en su texto “La población de la provincia de Tabasco durante El Virreinato” las tasaciones de tributos de los pueblos de la Provincia de Tabasco, dependiente de la de Yucatán en los años de 1549 y 1551; enumera el número de tributarios de los principales pueblos de la zona: Villa de la Victoria, 25; Tacotalpa, 120; Tecomaxagua (Teco-majiaca), 180; Ugehuatlan (Oxolotán), 170; Tapixulapa, 175; Tamul (Tamulté), 120; Teapa, 100; Zaguatan (Cimatanes), 135, lo que hacen un total de 1,025; los datos anterior no sirven de referencia para entender la importancia que tenían estos pueblos durante el Virreinato.
En el año de 1545 llegaron a Teapa y Tecomajiaca los primeros frailes dominicos entre los que se encontraba Bartolomé de Las Casas, estos religiosos oficiaron las primeras misas en el área, pero fue hasta 1633 que se inició la catequización en los pueblos de Teapa y Tecomajiaca.
En 1712 los jesuitas iniciaron la construcción de la iglesia de Tecomajiaca, la que ahora conocemos con el nombre de Parroquia Santuario de Nuestra Señora de Guadalupe; la construcción de la iglesia fue concluida en 1725 y para su edificación los lugareños emplearon piedra de río, abundantes en la zona.
En 1773 Teapa fue cabecera distrital o partido, dependiente del alcalde mayor de Tacotalpa. En 1794 era cabecera de uno de los nueve partidos que componían la provincia; en 1826 se le concede el título de villa, con el nombre de Villa de Santiago de Teapa; fue capital provisional del Tabasco federalista, del 20 de diciembre de 1829 al 13 de marzo de 1830. El 12 de marzo de 1830 se le dio el título de “Heroica Villa de Teapa”, en virtud de que desde esta villa el movimiento federalista de Tabasco se impuso a la asonada militar centralista; en 1851 se le otorgó la categoría de ciudad, llamándose Santiago de Teapa. Se instala en Teapa en 1916 la capital del estado, por breve tiempo.
En 1916, durante la revolución, el templo fue ocupado por las tropas federales y convertido en cuartel.
El lexicógrafo teapaneco Marco E. Becerra nos dice que el vocablo Tecomajiaca es un término náhuatl que significa: Lugar de las máscaras de tecomate.